惡性腫瘤是危害人類生命健康的主要疾病之一。近年來，腫瘤的發病率、死亡率不斷增高，在一些大、中城市中，居民癌癥死亡甚至已占據全部死因的第1位。據國家衛生部統計，20世紀90年代我國腫瘤發病率已上升為127例/10萬人，近年來我國每年新增腫瘤患者160萬~170萬人，總數估計在450萬人左右。近20年來，我國癌癥死亡率上升了29.42%，癌癥死亡占城鄉居民總死亡構成的24%，居死因首位。

　　傳統的腫瘤治療手段包括手術、放療、化療和內分泌治療，但目前許多的腫瘤無法用手術、放療和化療等常規手段治愈。近年來，隨著對腫瘤發生、發展的分子機制的深入研究和生物技術的迅速發展，生物治療癌癥作為繼手術、放療、化療等傳統療法之外的第四種治療手段，在腫瘤的綜合治療中發揮著日漸重要的作用，并越來越受到人們的重視。本文針對腫瘤生物治療的一些主要研究熱點進行系統的闡述。

　　一、生物治療和腫瘤綜合治療的概念

　　腫瘤的綜合治療是根據病人的機體狀況、腫瘤的病理類型、臨床分期和發展趨勢等，科學、合理、有計劃地應用現有的手術、放療、化療、生物治療、中醫藥治療等手段，以期最大幅度地提高腫瘤病人的治愈率并改善病人的生活質量。惡性腫瘤的綜合治療是目前腫瘤治療的基本原則，它體現了多學科的協作與補充，也是提高惡性腫瘤治療效果的有效措施，代表了當今腫瘤治療的合理模式和未來的發展方向。腫瘤的生物治療(Biotherapy)是應用現代生物技術及其產品進行腫瘤防治的新療法，它通過調動宿主的天然防衛機制或給予天然(或基因工程)產生的靶向性很強的物質來取得抗腫瘤效應，主要包括體細胞療法與細胞因子療法、腫瘤疫苗、分子靶向治療、生物導向治療、腫瘤的基因治療和生物化療等。生物治療已經成為腫瘤綜合治療中的第四種模式，越來越受到重視，在37~45屆ASCO會議上成為最令人囑目、最鼓舞人心的焦點，并多次成為近年來CSCO年會的主題。

　　二、生物治療種類和作用機制

　　(一)　體細胞療法與細胞因子療法

　　體細胞療法是通過分離獲取的患者自身免疫細胞，在細胞因子的誘導下，大量擴增出具有高度抗腫瘤活性的免疫細胞，再回輸到患者體內。此類細胞包括LAK細胞、TIL細胞、CIK細胞、CD3AK細胞、AKM細胞等，此療法對惡性黑色素瘤、腎癌、非霍奇金淋巴瘤(NHL)等多種腫瘤及癌性胸腹水具有很好的療效，且毒副反應輕微。

　　細胞因子是一類由活化的免疫細胞(單核/巨噬細胞、T細胞、B細胞、NK細胞等)或間質細胞(血管內皮細胞、表皮細胞、纖維母細胞等)所合成、分泌，具有調節細胞生長、分化成熟、調節免疫應答、參與炎癥反應、促進傷口愈合和參與腫瘤消長等功能的小分子多膚類活性分子。臨床應用較多的主要包括干擾素(IFN-α、IFN-β、IFN-γ)、白介素(IL-2、IL-4、IL-7、IL-12等)、造血刺激因子(EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL-3等)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、修復因子(GMl、EGF、BFGF等)。

　　(二)　腫瘤疫苗與樹突狀細胞

　　樹突狀細胞(dendritic

　　cells，DCs)是人體內最有效的抗原提呈細胞，DC疫苗的制備有腫瘤抗原多肽或蛋白直接刺激DC，采用腫瘤組織蛋白提取物刺激DC，抗原及細胞因子基因轉染DC等方式。其中抗原基因轉染DC或細胞因子基因轉染DC，可以使抗原分子及細胞因子在DC內長期穩定表達，因此具有更好的刺激效果。近年來，DC已成為當今腫瘤生物治療領域備受關注的熱點之一。

　　(三)　分子靶向治療

　　腫瘤分子靶向治療是指在腫瘤分子生物學和細胞生物學的基礎上，針對可能導致細胞癌變的環節，如細胞信號傳導通路、原癌基因和抑癌基因、細胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等，從分子水平來逆轉這種惡性生物學行為，從而抑制腫瘤細胞生長，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。廣義的分子靶點包括了參與腫瘤細胞分化、細胞周期調控、凋亡、細胞遷移、浸潤轉移等過程的、從DNA到蛋白/酶水平的任何亞細胞分子。分子靶向治療是腫瘤靶向治療中特異性最高的一種，它是針對腫瘤細胞里面某一個蛋白質分子、一個核苷酸片段、或者一個基因產物進行治療，具有很好的分子和細胞選擇性，能高效并選擇性地殺傷腫瘤細胞，減少對正常組織的損傷，不但療效顯著，其副作用更是遠遠小于傳統的化學藥物治療和放射治療。

　　(四)　放射免疫靶向治療和化療藥物免疫導向治療

　　放射免疫治療(radioimmunotherapy，RIT)是利用特異性抗體作為靶向載體，耦聯到放射性核素而形成放射免疫耦聯物，注入體內對腫瘤進行的內照射治療。當單克隆抗體與腫瘤細胞表面的抗原結合后，一方面通過ADCC和CDC的細胞溶解效應殺傷腫瘤細胞，另一方面也作為靶向載體、利用所攜帶的放射性核素對腫瘤細胞進行殺傷。由于放射性核素的射程可達數個毫米，因此用放射性核素標記的單克隆抗體(McAb)不僅可以殺傷McAb所結合的腫瘤細胞，還可以通過旁效應殺傷周圍的腫瘤細胞，克服腫瘤抗原表達異質性所造成的盲區。

　　化療藥物免疫導向治療是將抗體與細胞毒性藥物耦聯制成藥物免疫偶聯制劑用于抗腫瘤治療，不但可以有效地減少藥物對正常組織的毒副作用，而且可以增加腫瘤細胞的藥物攝入量，提高治療指數。因此，以單克隆抗體為載體、以細胞毒性藥物為“彈頭”的藥物免疫導向療法也已成為了腫瘤生物治療的主要內容之一，受到了廣泛的關注。一般來說，此類藥物主要包括單克隆抗體和細胞毒性藥物兩部分，通過化學方法或利用中間載體進行耦聯制成。

　　(五)　基因治療(gene therapy)

　　基因是一段染色體的DNA序列，可以產生功能產物多肽或功能RNA分子。從廣義的概念上來說，基因治療是指將限定的遺傳物質轉入病人特定的靶細胞，用以預防或治療疾病的一種方法，它通過在患者的細胞中加入具備正常功能的基因、抑制異常表達的基因等手段，目的在于糾正先天性遺傳缺陷、或給靶細胞提供新的、正確的功能。腫瘤的基因治療則是應用正常或野生型基因矯正或置換治病基因或引入有治療價值的其它來源基因來治療或預防腫瘤的一種方法。腫瘤基因治療基本策略主要有以下幾種方式：基因替代(gene

　　replacement)、基因修飾(gene modification)、基因添加(gene addition)，基因補充(gene

　　supplement)、基因封閉(gene

　　block)等。根據功能基因導入方式不同分為體內基因治療和體外基因治療。常用病毒作為運送基因的載體，目前已有基因轉導p53(如AV-P53)、基因轉導的DC(如AAV-BA46-DC)、基因轉導的TIL(

　　IL-2和TVF-+)等用于各期臨床研究。腫瘤基因治療因其具有特異性、安全性、有效性的特點而受到越來越多的關注，而且許多實驗及臨床研究取得了滿意的效果。

　　(六)　生物反應調節劑的應用

　　生物反應調節劑(biological response

　　modifiers，BRM)是一類具有廣泛生物學活性和抗腫瘤活性的生物制劑，既包括一大類天然產生的生物物質，又包括能改變體內宿主和腫瘤平衡狀態的方法和手段。雖然作用機制多種多樣，但不外乎兩大方面：通過干擾細胞生長、轉化或轉移的直接抗腫瘤作用或通過激活免疫系統的效應細胞及其所分泌的因子來達到對腫瘤殺傷或抑制的目的。主要包括細胞因子、化學因子、細菌類生物反應調節劑、微生態型生物反應調節劑、真菌多糖類生物反應調節劑、腫瘤增殖病毒等，在臨床治療中得到廣泛的應用。

　　三、生物治療與化療或放療的“絕配”

　　生物化療是生物治療和化學治療聯合應用于惡性腫瘤治療的全新綜合治療模式，而生物放療則是生物治療與放療(內照射或外照射)聯合用于腫瘤治療的另一種全新治療模式。生物化療是根據腫瘤的病理類型、臨床分期、發生部位和發展趨勢，結合患者的全身情況和分子生物學行為，有計劃地聯合應用化療藥物和生物制劑進行治療，以取得最好的治療效果，達到最大限度地改善病人生存質量的目的。

　　(一)　生物治療在腫瘤新輔助治療中的應用

　　生物治療，特別是靶向治療藥物，在腫瘤的新輔助治療與化療藥物結合，可以明顯的提高腫瘤客觀緩解率，在腫瘤術前治療中越來越發揮重要的作用。

　　赫賽汀(Herceptin)對HER2陽性的局部晚期乳腺癌患者可減少手術范圍，降低治療失敗的危險性，并最大限度地提高患者的生存期。Burstein等人進行的Herceptin新輔助治療研究中共招募40例IHC2+/3+的II~III期乳腺癌病人，術前接受Taxol+Herceptin治療，臨床完全緩解30%，部分緩解率43%，18%達病理完全緩解;其中IHC3+患者32例，臨床部分緩解率50%，完全緩解率34%，病理完全緩解率19%，總緩解率較IHC2+病人高(84%

　　vs

　　38%)。2006年的ASCO會議上還有兩個Herceptin新輔助治療研究的初步結果。Schiffhauer等用docetaxel+Herceptin治療16例局部晚期乳腺癌，4/16(25%)達病理完全緩解，9/16(62.5%)臨床部分緩解，2/16(12.5%)無效。Harris等報告40例II~III期乳腺癌患者，IHC3+或FISH(+)，接受長春瑞賓+Herceptin術前輔助治療，已有28例完成治療，臨床緩解率93%，29%達病理CR。

　　(二)　生物治療在腫瘤輔助治療中的作用

　　以靶向治療為主的生物治療在惡性腫瘤輔助治療領域有著廣泛的應用，占據著重要的地位。

　　2009年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上提到公布了貝羅伐(貝伐單抗)治療早期結腸癌的第一項III期研究(NSABP

　　C-08)全部結果。研究比較了結腸癌患者術后立即接受貝伐單抗聯合化療(FOLFOX)方案和單獨化療方案。研究顯示治療組DFS較對照組提高12%，無統計學意義(危險比=0.89，P=0.15，風險下降11%)。研究的第一年，當患者接受6個月標準輔助化療聯合貝羅伐治療時，與單獨接受化療組相比無病生存時間提高67%(危險比=0.60，風險下降40%)。但是，一年后這些改善逐漸消失，總體DFS并未提高。這些結果提示為了減少早期結腸癌復發風險而進行長期被罰單抗治療需要進一步考慮。

　　國際乳腺癌研究組(BCIRG)006研究將3,222例HER-2陽性、淋巴結陽性或淋巴結陰性但高危的乳腺癌患者隨機分組，分別接受AC序貫多西他賽治療、AC序貫多西他賽+曲妥珠單抗治療1年，或卡鉑/多西他賽/曲妥珠單抗(TCH)1年。隨訪36個月的結果顯示，與對照組即接受AC序貫多西他賽但不加曲妥珠單抗治療(AC→D)的患者相比，AC序貫多西他賽+曲妥珠單抗治療(AC→DH)的患者無病生存的風險比為0.61(95%CI

　　0.48~0.76，P<0.0001)，卡鉑/多西他賽/曲妥珠單抗組的無病生存風險比為0.67(95%CI

　　0.54~0.83，P=0.0003)。含曲妥珠單抗的兩組之間無病生存率沒有統計學差異。與對照組相比，含曲妥珠單抗的兩組均具有總生存的獲益(AC→DH與AC→D相比，風險比0.59，95%CI

　　0.42~0.85，P=0.004;TCH與AC→D相比，風險比0.66，95%CI

　　0.47~0.93，P=0.017)。與AC→DH組的心臟毒性相比(左室射血分數下降>10%者占18%)，TCH組的明顯較低(8.6%，P<0.0001)，TCH與AC→D組的心臟毒性(10%)沒有明顯差別。